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以下は講演を聴いた「筆者」（サイトの運営者とは異なります）が、まとめたレポートをそのまま忠実に再現したものです。
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| <学会報告＞ |
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Medical Academy News 2001/12/1
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| APLの治療標的として活性酸素が注目「カテキン成分EGCGが効果発揮」 |
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第４３回日本臨床血液学会
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急性前骨髄球性白血病（APL）の治療標的の１つとして活性酸素が注目されることが１１月１３〜１５日、神戸市の神戸国際会議場で開かれた第４３回日本臨床血液学会のシンポジウム「白血病発症の分子機構と分子標的療法」で、仲里朝周氏（慶応大学内科）から報告された。APLの寛解率は、活性型ビタミンA（ATRA＝all‐trans
retinoic acid）による治療法の確立で画期的に向上したが、ATRA耐性症例が臨床的に問題となっている。仲里氏は、カテキンの成分の一種EGCGが活性酸素を増やしてアポトーシスを誘導し、ATRA耐性APL細胞株の増殖を抑制することを示し「白血病の新たな治療薬としてEGCGの可能性が示唆された」と話した。
【ATRA耐性症例が焦点に】
白血病は、３大症状である「発熱」「出血症状」「貧血」を訴えて受診した結果発見されることが多い。APLではこれらの症状が自覚のないまま急激に出現するため、以前は治療が困難であることが多かった。しかし十数年前に中国の研究者が、ATRAの投与によってAPLの９０％が完全寛解に至ったことを報告。以来、ATRAがAPLの第１選択薬として世界各国で用いられるようになり、APLは他の白血病に比べ治療しやすい病態として捉えられている。 また、このATRAは白血病細胞を殺して治療するのではなく、前骨髄段階で止まってしまった同細胞の分化、成熟を促進する「分化誘導」という作用によって効果を発揮することでも画期的な治療法だといえる。従来の化学療法では、白血病細胞と同時に正常細胞も殺してしまうため、合併症がつきものだった。しかしATRA療法では、白血病細胞の分化を誘導するため正常細胞にはダメージを与えず、容易に寛解状態へと導くことができる。 ただ、ATRA療法にも問題はある。APLのなかには、ATRAに耐性を示す症例が存在することがその１つだ。講演のなかで仲里氏は、ATRAの標的分子はAPLに特異的な融合遺伝子であるPML／RARαであるが、「PML／RARαのトランスジェニックマウスを用いた研究などにより、PML／RARαはAPL発症に必要ではあるが十分ではなく、APL治療における標的分子がこれ以外にも存在することが示唆されている」と強調した。最近、ATRA耐性APLに対する治療として注目される亜ヒ酸では、そのアポトーシス誘導に際してPML／RARαの分解とともに活性酸素が重要な役割を果たしていると話し、「活性酸素が将来の分子標的療法のターゲットとなり得ると考えられた」と報告。各種の癌細胞にアポトーシスを誘導することで知られる、緑茶の渋み成分であるカテキンの一誘導体「EGCG」のATRA耐性APL細胞株「UF‐１」への効果を検討した結果を仲里氏は紹介した。
【マウスモデルでは腫瘍量の縮小効果】
仲里氏らはまず、高濃度のEGCGは各種白血病細胞の増殖を抑制し、なかでもUF‐１細胞で特に強い増殖抑制効果を示すことを確認。さらにEGCG添加培養後のUF‐１細胞の核で、アポトーシスに典型的な核の濃縮、断片化を認めた。また、EGCGによるアポトーシス誘導機構の解析を行った結果、カスパーゼ３、カスパーゼ９が関与することが示された。次にアポトーシス関連蛋白について検討したところ、アポトーシスを促進するBaxの経時的な発現増加やミトコンドリア膜電位の低下が認められたほか、細胞質でのチトクロムCの経時的な発現増加がみられた。 一方、通常は活性酸素を除去するが、ある条件下では活性酸素の産生を誘導することで知られるEGCGの活性酸素産生能を検討したところ、グルタチオンの前駆体であるN‐アセチルシステイン（NAC）の添加によって活性酸素を除去すると、EGCGによるアポトーシスが抑制され、逆にグルタチオン阻害剤を投与して活性酸素を増やすことで、EGCGによるアポトーシスが促進されるという結果を得た。 さらに、in
vivoによるEGCGの抗腫瘍効果をAPLマウスモデルを用いて検討した。UF‐１細胞を皮下移植すると４０日前後で皮下腫瘍が形成される。このマウスを、水のみを経口投与したコントロール群と、飲料水中に０．５％EGCGを溶解し経口投与したEGCG群に分け、１２日間連続投与した。投与終了後皮下腫瘍を摘出し腫瘍重量を測定すると、コントロール群では平均２．１８g、EGCG投与群では１．５２gと腫瘍が小さかったことを認め、in
vivoにおいてもEGCGの抗腫瘍効果が認められた。また、摘出した腫瘍組織の染色を詳細に検討した結果、組織学的にもEGCGによる細胞増殖が低下していることが示されたという。 これらの結果から仲里氏は、「EGCGはin
vivoにおいても抗腫瘍効果が明らか」と報告した。「UF‐１細胞におけるEGCG誘導アポトーシスでは活性酸素が重要な役割を担っている」とし、その作用機序としては「EGCGはミトコンドリアや細胞質内で活性酸素を産生しBaxを介してミトコンドリアの膜電位が低下して、ミトコンドリアから細胞質内へのチトクロムCの遊離が起こり、カスパーゼ９とApaf‐１との複合体を形成して、カスパーゼ３を活性化してアポトーシスを誘導するものと考えられる」と解説。「白血病の新たな治療薬としてEGCGの可能性が示唆された」と結んだ。
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| Presented ｂｙ 株式会社ワカイ Last updated 2008/5/1 |
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